Kolesterol olmasaydı nöronlar büyüyemez, sinapslar yaparak diğer nöronlarla bağlantı kuramaz ve hızla ölerek yaşamlarına devam edemezlerdi.
Vücut kolesterolünün %25’i beyin dokusunda bulunur. Bu kolesterolün %70 ilâ %80’i de miyelin kılıftadır. Miyelin kılıfa yerleşen kolesterolün büyük bir kısmı esterifiye olmamış serbest kolesteroldür, geriye kalan az bir miktarı ise dezmosterol ve çok azı da esterleşmiş kolesteril-esterleridir.
Beynin kolesterol miktarı diğer organlara oranla çok yüksektir. Vücudunuzdaki kolesterolün dörtte biri beyinde miyelin kılıfta toplanmıştır. Beyin alışık olmadığımız bir kolesterol metabolizmasına sahiptir ve bu metabolizmada ana oyuncu, ApoE adlı bir lipoproteindir.
Bilindiği gibi kolesterolün %50 ilâ %90’ı memeli hücrelerinin plazma membranlarında bulunur ve hücrelerin şekil alması için gerekli olan sertliği sağlar. Bu nöronlar için de geçerli olsa dahi, beyinde kolesterolün en çok bulunduğu bölge, birbirleri üzerine sarılmış miyelin kılıfın membran katlarıdır.
Doğumdan sonra bebeğin beyninde miyelinasyonun başlaması ile birlikte, beyninin kolesterol miktarı 4 ila 6 misli artar. Miyelinasyonun maksimum olduğu nokta kolesterolün maksimum kullanıldığı noktadır.
Merkez sinir sisteminin dışındaki hücreler, dışarıdan aldıkları kolesterolü kullansalar da, kendi ihtiyaçları olan kolesterolü kendileri sentezlerler. Dışarıdan gelen kolesterol karaciğerde LDL’ye yüklenir, kanda taşınır ve hücrelerin LDL reseptörleri tarafından reseptörün aracılık ettiği endositozla hücre içerisine alınır.
Ayrıca lipitler seçimsel olarak scavenger reseptör SR-B1 ile de hücre içerisine alınır.
Beyinin kolesterol kaynağı ise kendisidir. Dışarıdan alınıp lipoproteinlerle kana taşınan kolesterol kan-beyin bariyerini geçemediği için merkez sinir sistemi tarafından kullanılamaz. İşte bu nedenle beyin dokusuna ait hücreler kendi ihtiyaçları olan kolesterollerini kendileri sentezler.
Beyinde kolesterol homeostasisi özeldir. Örneğin; sıçan beyninde kolesterol kanda olduğu gibi hızla atılmaz. Yavaş bir “turn-over”ı vardır ve yarılanma ömrü çok uzundur (t1/2=4-6 ay). Her gün yenilenerek değiştirilen (turn-over) kolesterol, toplam kolesterolün 0.02% ‘sini oluşturur.
Bildiğiniz gibi kan kolesterolü metabolize edilerek böbrekten atılmaz, onun yerine safra asitlerine dönüştürülerek safra yolu ile on iki parmak bağırsağına atılır. Beyinde ise durum değişiktir. Atılacak olan kolesterol, özel bir sitokrom p450 olan «cholesterol 24-hydroxylase» tarafından 24-OH-kolesterole metabolize edilerek suda çözünür hale getirilir ve kan-beyin bariyerinden geçirilerek kana verilir. Kana geçen 24-OH-kolesterol ise doğruca karaciğere gider ve safra kanalından dışarı atılır. Kolesterol 24-hidroksilaz ilginç bir enzimdir ve bütün nöronlarda bulunmaz. Bu enzimi beyin korteksinin piramidal hücreleri ve serebellumun Pürkinje hücreleri yapar. Kolesterolü en çok üreten gliyal hücreler ise Kolesterol 24-hidroksilazı yapamaz. Kolesterol 24-hidroksilaz için “knock-out” farelerin beyinlerinde 24-OH-kolesterol yoktur. Serum 24-OH-kolesterol düzeyi %80 azalırken, beynin kolesterol sentezi de %40 azalmaktadır.
Kanda kolesterolü taşıyan temel lipoproteinler ApoA ve ApoB türleri iken, beyinde kolesterolü taşıyan temel lipoproteinler, sırası ile ApoE ve ApoJ’dir. Beyinde kolesterolü taşıyan ApoE büyüklük ve yoğunluk bakımından serum HDL ile benzerlik gösterir. Bu ApoE, nöronlar tarafından değil, astrositler ve mikroglia tarafından üretilir.
Bilindiği gibi, merkez sinir sistemindeki hücrelerin %90’ı gliyal hücrelerdir. Beyindekine benzer şekilde sadece ApoE ile şekillenmiş lipoproteinler kanda da bulunur. ApoE, Apo A ile birlikte diğer lipoproteinlerin de üzerinde bulunduğu için, sadece ApoE taşıyan lipoproteinleri diğerlerinden ayırt etmek için LpE ile belirtmek biyokimya dünyasında benimsenmiştir. Kandaki LpE elektroforezde gama fraksiyonunda bulunduğu için bu lipoproteine γLpE diyenlerde vardır.
Bilindiği gibi, ApoE üreten genlerde yaygın olarak görülen değişiklikler (polimorfizmler) bireylerin farklı ApoE’leri üretmesine yol açmıştır. ApoE2, ApoE3 ve ApoE4 olmak üzere en sık karşılaşılan üç temel ApoE polimorfizmi tarif edilmiştir. Çok nadir olarak görülen ApoE1’in ise kaybolan bir allel olduğu düşünülmektedir.
Aşağıda biraz önce sözü edilen LpE ile farklı ApoE formları arasında son derece önemli ilişkiler saptanmıştır. ApoE3/E3 bireylerin LpE’leri, hücrelerden kolestrolü, ApoE2/E2 ve ApoE4/E4 bireylere oranla, 7 ila 13 misli daha güçlü olarak çeker. ApoE4/E4 bireylerin serum LpE miktarları ise, ApoE2/E2 ve ApoE3/E3 bireylere oranla daha düşüktür.
Huang Y,Von Eckardstein A,Wu S, Maeda N, Assmann G. A plasma lipoprotein containing only apolipoprotein E and with gamma mobility on electrophoresis releases cholesterol from cells. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:1834–8.
Krimbou L, Tremblay M, Jacques H, Davignon J, Cohn JS. In vitro factors affecting the concentration of g-LpE (gamma-LpE) in human plasma. J Lipid Res 1998;39:861–72.
Beyinde LpE, LDL reseptör ailesinin nöronal reseptörlerine bağlanarak, nöron tarafından içeri alınır. Glia’nın ürettiği ApoE nöronlara kolesterolü taşır ve de bu hali ile ApoE, biraz önce de belirtildiği gibi, merkez sinir sisteminin kolesterol metabolizmasında başrol oyuncusudur. Örneğin, sinirler hasar gördüğü zaman glia 150 misli daha çok ApoE üretmeye başlar. Sinir sisteminin gelişimi sırasında nöronlar, LDL reseptör ailesinden bazı LDL reseptörlerini, ApoE ile birlikte kolesterolü içeri almak için kullanırken, bazı LDL reseptörlerini de (LRP, apo ER2) dışarıdan gelen sinyalleri algılamak için kullanır.
Nöronlar kolesterolü LpE ile dışarıdan alırken, kendi hücre gövdelerinde (cell bodies) endojen olarak da üretirler. Akson büyümesi için son derece kritik olan kolesterol, nedense aksonun kendisi tarafından üretilmemektedir. Aksonun büyümesi sadece endojen olarak nöronun kendi ürettiği kolesterolle uyarılmaz, glial hücrelerin dışarıda yapıp ta ApoE ile gönderdiği kolesterol ile de büyür.
Nöronun kolesterol sentezini inhibe eden statinler aksonun büyümesini engeller. Ancak nörona glial hücrelerden gelen kolesterolün aksonu büyütmesi için, özellikle distal aksonların LDL reseptörleri ile LpE’leri içeri alması ve LpE’lerin sinyali algılayan LPR gibi özel LDL reseptörlerini uyarması gerekmektedir.
LpE’lerin diğer işlevlerinden biri, sinaps yapımını arttırıyor oluşudur. Sinaptogenezde aktif bileşen kolesteroldür.
Mauch, D.H. et al Glial lipoproteins promote synaptogenesis; active component = cholesterol. Science (2001) 294:1354
Bir diğeri de glial hücrelerden salgılanan LpE’lerin nöron apoptozunu sürekli olarak engelliyor oluşlarıdır. Bu engelleme LpE’lerin nöronların üzerindeki LPR adı verilen lipoprotein reseptörlerine bağlanması ile başlar. Bu bağlanma sonucunda PLCγ uyarılır ve ölümü engelleyen sinyal PKCδ üzerinden GSK3β ile genoma ulaştırılararak apoptoz durdurulur.
Hayashi, H. et al., Glial lipoproteins prevent neuronal apoptosis. J Neurosci (2007) 27:1933
